Циклоспорин А был выделен из культуры плесневых грибов Trychoedema polysporum. В дальнейшем было установлено, что он отличается от других циклоспоринов более выраженной иммуносупрессивной активностью и почти не имеет антимикробных свойств.
Фармакокинетика. Циклоспорин А всасывается в верхней части тонкого кишечника, в крови определяется через 40 минут, пик концентрации достигается через 3-6 часов после приема внутрь. Среднее время полувыведения — 10-27 часов.
Препарат широко применяется в трансплантологии, а с недавнего времени начал использоваться в терапии РА. В настоящее время его считают одним из перспективных базисных средств для лечения РА с высокой степенью активности и системными проявлениями.
Механизм действия. Препарат циклоспорин А, выпускаемый швейцарской фирмой «Sandoz» под названием Сандиммун (Сандимун Неорал), обладает избирательным иммунотропным действием. Иммуносупрессивное действие сандиммуна не вызывает общетоксического влияния, а избирательно угнетает пролиферацию активированных Т-хелперов, подавляет продукцию интерлейкина-2 и других цитокинов, при этом препарат не оказывает влияния на Т-супрессоры и функции макрофагов.
Показания. Больные РА с высокой активностью заболевания и системными проявлениями (ревматоидные узелки: лимфаденопатия, лихорадка, капилляриты, серозит, потеря массы тела, амиотрофический синдром). Больные с длительным торпидным течением РА, неэффективностью предшествовавшей базисной терапии. Противопоказания. Относительные: артериальная гипертония, беременность, заболевания почек с нарушением их функции.
Клинический эффект. Терапевтический эффект Сандиммуна наступает не ранее, чем через 3 месяца от начала лечения, поэтому его рекомендуют назначать длительно и не уменьшать дозу в первые 3 месяца терапии. Продолжительность лечения не имеет ограничений. Описаны случаи многолетнего применения препарата при РА. Опыт годичного применения сандиммуна у 35 больных РА показал, что состояние большинства больных улучшилось. По лечебному эффекту сандиммун не уступал метотрексату, более того, он оказал хороший эффект у 40% больных, резистентных к применявшимся ранее иммунодепрессантам. По окончании годичного курса лечения у больных уменьшились боли в суставах, утренняя скованность, число воспаленных суставов, суставной индекс, заметно снизились СОЭ, титры ревматоидного фактора и уровень фибриногена.
У большинства больных уменьшилось число и выраженность системных проявлений РА, у 9 больных отмечалась их полная регрессия. У половины больных не наблюдалось прогрессирования деструктивного процесса в костях и суставах.
Лечебный эффект сандиммуна постепенно нарастал, начиная с 3-его месяца лечения. Применение сандиммуна позволило у ряда больных уменьшить дозу преднизолона (в отдельных случаях полностью отменить его), реже проводить внутрисуставные инъекции кортикостероидов, снизить потребность в НСПВП. По окончании курса лечения сандиммуном больным назначали другую базисную терапию в зависимости от показаний и с учетом анамнестических сведений о переносимости и эффективности того или иного препарата.
Дозы. Сандиммун применяют в виде раствора, который выпускается во флаконах по 50 мл. В 1 мл раствора содержится 100 мг препарата. К каждому флакону прилагается мерная пипетка на 5 мл в специальном футляре. Препарат выпускается также в виде капсул (Сандимун Неорал) по 25 мг, 50 мг и 100 мг. Сандиммун назначают в суточной дозе 100-200 мг из расчета 2,5 мг на 1 кг массы тела больного. Всю суточную дозу препарата рекомендуется принимать однократно утром, однако, при недостаточно хорошей переносимости дозу препарата разделяют на 2-3 приема. Принимают препарат ежедневно, после еды. Раствор, набранный в пипетку, смешивают в чашке или мензурке (не пластмассовых) с небольшим количеством холодного шоколадного напитка, молока или фруктового сока. Больной должен хорошо перемешать полученную смесь, выпить ее, после чего залить из той же чашки, чтобы принять всю дозу без потерь. Лучше использовать один и тот же напиток. Препарат смешивают с растворителем непосредственно перед употреблением. Пипетку после каждого использования следует вытереть снаружи мягкой салфеткой, не споласкивать, не промывать внутри, хранить в футляре. Допустимый срок хранения открытого флакона — 2 месяца. Хранить флаконы следует при комнатной температуре (не в холодильнике). Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разрезая на части; хранить в блистер-упаковке при комнатной температуре.
В части случаев, при необходимости, проводят коррекцию первоначальной дозы. Так, при отсутствии улучшения в течение 3 месяцев терапии дозу Сандиммуна увеличивают в 1,5-2 раза, контролируя переносимость и эффективность. Если после неоднократного повышения дозы улучшения не наступает, особенно при одновременном появлении побочных эффектов, Сандиммун следует заменить на другой базисный препарат. Напротив, при устойчивом клиническом улучшении, но появлении побочных эффектов дозу препарата следует уменьшить, а после их исчезновения вернуться к исходной дозе.
Побочные эффекты и контроль. Побочные эффекты при лечении Сандиммуном отмечены у 60% больных. Наиболее частым и клинически значимым являлось повышение артериального давления (изолированно или в сочетании с вегето-сосудистыми реакциями: серцебиением, потливостью, чувством жара, покраснением лица). У единичных больных возникали судороги икроножных мышц, гипертрихоз и гиперплазия десен.
Побочные эффекты исчезали при уменьшении дозы Сандиммуна, за исключением единичных случаев аллергической реакции на препарат. Для лечения артериальной гипертонии применяли аналрилин, клофелин с хорошим эффектом. Не рекомендуют применять на фоне лечения сандиммуном такие препараты, как адельфан, верошпирон и триампур из-за риска развития гиперкалиемии. Возникновение и тяжесть побочных эффектов не всегда зависит от концентрации препарата в крови. Сроки появления побочных реакций также могут быть различными. На фоне применяемых доз Сандиммуна не отмечено признаков нефротоксичности, в частности, признаков почечной недостаточности. При применении более высоких доз Сандиммуна нефротоксичность является одним из характерных осложнений. Повышается риск нефротоксичного действия Сандиммуна при сочетании его с НСПВП, особенно с индометацином. Поэтому дозу НСПВП по возможности необходимо уменьшать до минимально необходимой. Опасность нефротоксичности создается при сочетании Сандиммуна с аминогликозидными антибиотиками. Нежелательно комбинировать сандиммун с клотримазолом, циметидином, фенобарбиталом, так как эти препараты снижают его концентрацию в крови.
Содержание Сандиммуна в крови повышается при его сочетании с эритромицином, пероральными контрацептивами, верапамилом.
В период лечения сандиммуном необходимо регулярно контролировать артериальное давление, не реже чем 2 раза в месяц делать общий анализ крови и общий анализ мочи, каждые 3 месяца определять уровень креатинина в крови.